非劣效性试验,了解一下?

在深入理解非劣效性试验之前，让我们先回顾一下我们熟知的“优效性”和“等效性”概念。在临床试验疗效评价中，我们通常比较试验组与对照组的总体差异与特定界值Δ（临床上有意义的差值），这根据研究目的分为非劣效性试验、优效性试验和等效性试验。

首先，优效性试验（superiority trial）旨在证明试验组的疗效/安全性优于对照组，这是经典的研究设计方法。试验组与对照组的主要评价指标差异大于预先设定的优效界值(margin)，表明组间差异具有临床意义。

其次，等效性试验(equivalence trial)旨在检验试验组与对照组是否等效。等效性试验通常用于阳性对照药的试验，如仿制药与原药比较，如果达到等效性，则仿制药可接受。此外，研究能否以小剂量代替大剂量或以疗程短的药物代替疗程长的药物等，均可采用等效性试验。

最后，非劣效性试验(non-inferiority trial)旨在明确一种新的治疗方法的疗效是否不劣于标准的阳性疗法（而非与安慰剂或阴性对照），其差异小于预先设定的非劣效界值 (margin)，表明差异在临床可接受范围内。

非劣效性试验的采用理由在于，虽然优效性试验是经典研究设计，但在有效疗法已确立的情况下，证明新疗法优于现有疗法往往十分困难。同时，如果使用安慰剂或阴性对照不符合伦理要求，选择非劣效性试验设计是合理的。

非劣效性试验的主要特征包括伦理特征、提供潜在获益、建立恒定假设和具有检定灵敏度。伦理特征要求在已知可用的治疗可以预防研究人群的死亡或不可逆转的发病等严重危害时，通常不宜使用安慰剂对照。提供潜在获益，如剂量更低、疗程更短、价格更便宜、使用更方便、创伤（毒性）更小、不良反应更少、依从性更好等，只有当试验药/疗法能够提供一项或多项其他方面的潜在获益时，使用非劣效性试验才是有意义的。

非劣效性试验的检定灵敏度是指检测阳性对照药与安慰剂的疗效差异是否达到指定幅度以区分试验药为有效、低效或无效治疗的能力。在无安慰剂对照的情况下，评估非劣效性试验的检定灵敏度依赖于外部信息（历史数据）和恒定假设。如果在非劣效性试验中发现阳性对照药没有预期疗效，即使获得试验药非劣效于阳性对照药的结论，也不能认为试验药是有效的。

确定非劣效界值是至关重要的，它是指试验药与阳性对照药相比在临床上可接受的最大疗效损失，不应大于阳性对照药相对于安慰剂的临床获益。常用的方法包括点估计法、固定界值法、综合法和德尔菲法等。

非劣效性试验存在误区，例如，即使没有安慰剂组，试验治疗和安慰剂之间的隐性优效性比较也是非劣效性试验的基础。在某些情况下，安慰剂治疗的历史数据缺乏。在这种情况下，用疗效较差的治疗代替安慰剂来确定活性对照组的预期获益，并基于此确定非劣效界值。

最后，尽管非劣效性试验在识别具有临床价值的创新药方面发挥了重要作用，但在应用中仍面临技术挑战和固有偏倚风险，如恒定假设、检定灵敏度、非劣效界值、试验质量等。在开展非劣效性试验时，必须通过合理应用、正确设计、良好实施、全面分析和充分解释等措施来控制其固有偏倚风险，确保非劣效性试验能够全面评价药物的真正价值。

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