肿瘤免疫治疗中的Fcγ受体和免疫调节抗体

在抗肿瘤免疫疗法领域，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）作为抗肿瘤免疫的负调节因子的发现，促进了免疫调节抗肿瘤药物的开发。研究显示，基于免疫球蛋白G（IgG）疗法的疗效不仅取决于其阻断或结合靶点的能力，还依赖于抗体的Fc片段及其与Fcγ受体（FcγRs）的相互作用。FcγRs对肿瘤靶向抗体的活性至关重要，如利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗，其中肿瘤细胞的杀伤机制部分依赖于这些相互作用。

抗体作为免疫球蛋白超家族的成员，结构上由结合结构域（Fab）和与Fc受体（FcRs）结合的Fc结构域组成。Fab部分包括轻链和重链的互补决定区（CDR），负责抗原识别。而Fc区由重链α链、δ链、ε链、γ链或μ链组成，定义了抗体的同种型。FcRs分为三类：I型（典型的Fcγ受体）、II型（如CD209和CD23的C型凝集素受体）以及负责维持抗体半衰期和降解的细胞内受体新生Fc受体（FcRn）和TRIM-21。其中，IgG亚类抗体在临床应用中最为广泛，它们根据结构和与FcγRs的亲和力，可以分为不同的亚类。在人类和小鼠中，有四个亚类：hIgG1、hIgG2、hIgG3和hIgG4，以及mIgG1、mIgG2a/c、mIgG2b和mIgG3。不同亚类的活性和与FcγRs的结合主要由铰链区长度和存在的二硫键数量的差异决定。

FcγRs是一个结合单体和免疫复合物IgG的受体家族，参与驱动抗体效应器功能，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和/或抗体依赖性胞吞噬作用（ADCP）、抗原呈递以及趋化因子和细胞因子的释放。在人和小鼠中，有三种受体家族：FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32）和FcγRIII（CD16）。小鼠表达这三种受体，以及独特的高亲和力FcγRIV（CD16-2）。人和小鼠FcγRI、FcγRIII和FcγRIV通过含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）的Fc受体γ链（FcRγ）发出信号。人FcγRIIa和FcγRIIc是唯一在胞内尾部含有内源性ITAM的FcγRs，不需要衔接蛋白来发出信号。而人类自然杀伤细胞（NK）中的FcγRIIIa与CD3ζ链相关，驱动更有效的信号传导。尽管FcγRIIIb缺乏直接信号传导能力，但该受体已被证明与FcγRIIa顺式相互作用，增强细胞内信号传导，增强中性粒细胞介导的ADCP。FcγRIIb通过与免疫复合物结合并通过内源性细胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）发出信号，抑制通过激活FcγRs介导的抗体效应器功能。

抗体工程是调节FcγR结合的强大工具，影响治疗性抗体的活性、半衰期和生产制造。例如，通过点突变和N297糖基化位点的修饰，可以调节IgG与补体、FcRn和FcγRs的结合，从而影响其作用机制。S228P突变是最常见的突变之一，用于治疗性hIgG4抗体，该突变防止自发的Fab臂交换，并在体内稳定抗体以维持二价靶标结合。另一种策略是通过糖工程改造Fc的CH2结构域内连接到N297的聚糖，例如从hIgG1的N297处的聚糖谱中去除岩藻糖，以增加与FcγRIIIa的结合，从而增强效应器功能。

CTLA-4因其与抗原呈递细胞（APC）上的CD80和CD86的结合超过CD28，作为T细胞激活的负调节因子。在活化的效应T细胞（Teff细胞）上阻断CTLA-4的抗体允许CD28与CD80和CD86相互作用，从而触发抗肿瘤免疫。FDA已批准了两种CTLA-4抗体，ipilimumab（hIgG1）和tremelimumab（hIgG2）。尽管hIgG1具有比hIgG2更高的亲和力，两者都可以参与激活FcγRs，潜在地驱动抗体效应器功能并导致表达CTLA-4的细胞的清除。在最近的一项临床试验中，ipilimumab治疗与更好的生存率相关，这被认为是由肿瘤内Treg细胞的清除驱动的。

PD-1是一种抑制性受体，在T细胞受体（TCR）参与时上调，并在肿瘤反应性Teff细胞表面高水平表达。PD-1与其在肿瘤和APC上表达的配体PD-L1的结合导致T细胞激活的抑制。FDA已批准了几种靶向PD-1的抗体，这些抗体使用S228P突变改造的hIgG4亚型阻断其与PD-L1的相互作用。tislelizumab与其他FDA批准的PD-1抗体不同，因为它在其恒定区经过一系列突变改造，以降低FcγR的结合，有可能防止Fc–FcγR相互作用的有害影响。几项研究表明，FcγR与抗PD-1 hIgG4结合会产生负面影响，包括表达FcγR-的TAMs捕获PD-1抗体，并清除具有杀死肿瘤细胞能力的PD1高表达肿瘤反应性T细胞。

在过去的十年里，人们越来越接受FcγRs在抗肿瘤免疫疗法中的作用机制。尽管取得了一些进展，但我们的理解仍然存在差距，需要对FcγR生物学、多态性和表达FcγR的先天免疫细胞进行系统评估，并对靶点进行深入了解，以促进临床的成功。

参考文献：

1.Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer. Nat Rev Cancer. 2024 Jan;24(1):51-71.

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