生信分析 Cancer Discovery综述|详解肿瘤浸润性NK细胞

大家好！今天，我们将深入探讨一篇于2020年12月4日发表在Cancer Discovery杂志上的综述，主题是“Tumor-Infiltrating Natural Killer Cells”。NK细胞，一种淋巴细胞样细胞毒性先天免疫细胞，通过杀死目标细胞并产生细胞因子，参与对肿瘤的免疫反应。然而，在免疫抑制的肿瘤微环境中，NK细胞由于暴露于癌细胞产生的抑制分子而功能失调，导致肿瘤逃逸。

NK细胞在抗肿瘤反应中起着关键作用，它们不仅对抗微生物感染，还在免疫系统中发挥着重要作用。NK细胞表达多种活化和抑制受体，这些受体之间的信号平衡决定了NK细胞的活性。

NK细胞的抑制性受体主要识别MHC-I类分子，如KIR家族的成员和CD94/NKG2A异二聚体。NK细胞根据结构和功能被分类：Ig样域的数量（两个或三个）、以及存在长或短的胞质尾（用字母“L”或“S”表示）。抑制性KIR通常具有较长的胞质尾，而激活的KIR具有较短的胞质尾，除了激活的KIR2DL4具有较长的胞质尾。

NK细胞遵循“missing self”原则，可以清除MHC-1类分子表达不足的细胞。这些分子的丢失通常发生在病毒感染和肿瘤转化过程中，使细胞逃脱CD8+ T细胞免疫监视。NK细胞的主要激活性受体包括NCRs（NKp30，NKp46和NKp44）、CD16和NKG2D，以及其他分子，如DNAM1、2B4和NKp80，它们主要通过充当共受体增强NK细胞的活性。

NK细胞根据表达的标记基因CD56和CD16分为两种主要亚群：CD56dimCD16+ NK细胞和CD56brightCD16- NK细胞。CD56dim细胞被认为是成熟的细胞毒性细胞，占血液中的大多数，而CD56bright细胞主要负责免疫调节，位于次级淋巴器官。

CD56dim NK细胞直接杀死其他细胞，无需事先引发。相反，CD56bright NK细胞的细胞毒性较小，在环境刺激物（如IL1β、IL2、IL12、IL15和/或IL18）作用下会产生大量细胞因子。目前尚不完全了解这两个亚群的发育进程，但有一种理论认为它们对应于NK细胞成熟的两个不同步骤。

通过对人骨髓进行单细胞分析，可以鉴定出名为NK0的CD56bright CD127+ CD160–CD52+细胞，这些细胞可以产生传统的NK2 / CD56bright CD160+ CD52细胞和处于稳定状态的NK1 / CD56dim穿孔蛋白细胞。

NK细胞被分类为先天性淋巴样细胞（ILC）家族的成员，还包括辅助性样ILC（ILC1、ILC2和ILC3）和淋巴样组织诱导细胞。ILC1细胞与NK细胞的主要区别在于缺乏颗粒依赖性细胞毒性。

NK细胞的正确执行功能需要其迁移至发炎组织。NK细胞表达多种趋化因子受体来控制这种迁移。在静息条件下，CD56bright CD16− NK细胞优先表达CCR2（识别CCL2、CCL7、CCL12、CCL13、CCL16）、CCR5（识别RANTES、MIP1α和MIP1β）。与CD56dim NK细胞相比，CD56bright CD16− NK细胞还表达CXCR3（识别CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11）、CXCR4（识别CXCL12）以及更高水平的CXCR1（识别CXCL8）、CX3CR1（识别CX3CL1）和ChemR23（识别RvE1）。CD56dim细胞还表达高水平的S1P5（识别生物活性脂质S1P），这是它们从骨髓和淋巴结流出以及募集到发炎组织所必需。

在实体瘤中的NK细胞浸润表明，NK细胞可以通过直接与肿瘤细胞相互作用以及与其他免疫细胞的相互作用来控制肿瘤的生长。然而，对几种实体癌的肿瘤活检标本的调查显示，尽管识别肿瘤浸润的NK细胞的方法可能存在争议，但NK细胞几乎没有浸润到这些肿瘤中。

非小细胞肺癌（NSCLC）样品显示低水平的NK细胞浸润和过表达的NK抑制受体。NK细胞主要浸润肿瘤基质，而肺癌组织中浸润的NK细胞数量较少与原发癌、吸烟史和患者预后较差有关。对NSCLC的另一项研究报道，在癌组织中NK细胞的频率要比在正常肺组织中低。肿瘤中NK细胞百分比低的主要原因是CD16+ NK细胞亚群中的细胞数量较少。

在黑色素瘤的RNA测序（RNA-seq）数据分析中，如果转移性皮肤黑色素瘤的肿瘤表现出NK细胞浸润的迹象，则其生存率更高。分析显示，肿瘤浸润性NK细胞的存在因肿瘤类型而异，这为在特定癌症条件下针对NK细胞和/或T细胞的治疗铺平了道路。

在前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、慢性B淋巴细胞白血病（B-CLL）和急性髓系白血病（AML）中，NK细胞的功能异常被发现。肿瘤微环境中的机制可以改变NK细胞的功能，导致它们的细胞毒性、IFNγ产生和效应功能受损。

在肝细胞癌（HCC）和某些类型的癌症中，NK细胞具有较弱的细胞毒性和产生IFNγ的能力受损。在恶性和健康组织中，NK细胞具有不同的表型，CD56bright细胞在肿瘤中更为普遍。在乳腺癌样本和胰腺癌细胞研究中，NK细胞的激活受体表达较低，而抑制性受体表达较高。

CD16是抗原依赖性细胞毒性（ADCC）的关键受体，在乳腺癌患者中的表达减弱。在黑色素瘤患者中，主要的浸润性NK细胞亚群是CD56dim CD16-亚群。金属蛋白酶ADAM17是NK细胞中CD16A受体的调节检查点，激活后可以诱导CD16A裂解，从而阻碍其信号传导和NK细胞功能。

肿瘤微环境可以维持肿瘤生长并影响免疫逃逸和癌症进展。血管化的改变以及营养和氧气的获取受到限制导致大多数实体瘤存在永久性或短暂性缺氧区域，缺氧将限制NK细胞的活性。实际上，细胞毒性CD56dim细胞比CD56bright细胞更易受H2O2诱导产生凋亡。

总之，NK细胞参与对肿瘤的免疫反应，并消除肿瘤细胞，被认为是癌症免疫疗法的潜在靶标。通过设计和生产针对关键检查点配体及其受体的各种mAb来防止NK细胞失活，包括针对NKG2A的抗体（例如莫纳珠单抗）和针对TIGIT的抗体，这些抗体已经进入临床试验。最近的研究还集中在通过开发针对肿瘤分泌的可溶性因子，如TGFβ，来增加免疫细胞向肿瘤部位的浸润和募集，从而增强抗肿瘤免疫力。

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