有机合成化学中，胺基保护是常见且重要问题。Boc保护基因其卓越的碱稳定性和高效脱除方法而备受欢迎。脂肪族胺高效实现Boc保护，而亲核性较弱的芳胺则需通过加热、延长反应时间，或加入强碱实现保护。
2006年，Tirayut Vilaivan提出无碱参与下快速实现芳胺Boc保护的方法，该反应在MeOD中比在CDCl3中快70倍。初步的量子力学分析表明，苯胺的N-H与Boc酸酐的羰基氧O1'形成氢键，辅助苯胺的氮原子进攻Boc酸酐的羰基碳C2。无甲醇参与时，苯胺Boc保护活化能为16.22 kcal/mol。
有甲醇参与下，除了原有氢键作用，甲醇与苯胺N-H、Boc酸酐O2'形成额外两个氢键。QM计算显示，有甲醇参与下苯胺Boc保护活化能为13.94 kcal/mol，比无甲醇时低2.28 kcal/mol，符合实验结果。氢键稳定性作用于反应过渡态。
二级芳胺Boc保护时，即使有甲醇参与，反应速率依然较一级芳胺慢。二级芳胺仅有一个N-H与Boc酸酐O1'形成氢键，无法有效降低反应过渡态能量。有机合成中，常使用醇类作为溶剂，通过醋酸催化实现γ-氨基酯的内酰胺化。通过QM计算模拟反应过渡态、活化能，深入理解反应机理，为解决实际合成问题提供依据。
总结，通过QM计算模拟反应过渡态和活化能，解释了甲醇提高芳胺Boc保护速率的作用。有机合成中使用醇类溶剂和醋酸催化内酰胺化，依据QM模拟结果，理解反应机理，解决实际合成问题。这一案例展示了QM计算在有机化学研究中的应用价值，期待更多分享启发同行。
小试牛刀
问题：为什么有机合成中常使用醇类作为溶剂，在醋酸的催化下来实现γ-氨基酯的内酰胺化？
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回答时间：2025-01-14 18:45
