分子时代学病理-GATA3基因

编译整理：强子 《J Clin Pathol》杂志有个专门的栏目-Gene of the Month，每次会详尽介绍一个基因及相关病变。我们公众号也曾编译介绍了数期相关文献，本期请欣赏我们对英国谢菲尔德医院大学医学专家Qiang撰写的关于GATA3基因的文章编译。

GATA3基因简介 GATA3蛋白由444个氨基酸构成，属于锌指转录因子家族成员的一部分。该蛋白特异性识别A/T GATA A/G的DNA序列，是由10p14位点的GATA3基因编码。结构上，该基因包括位于N末端的2个反式激活结构域、2个朝向C末端的高度保守的锌指结构，且这两个锌指结构都紧邻一个碱基区。

GATA3用于肿瘤诊断的病种详解 1.乳腺癌 GATA3是乳腺管腔上皮中表达最为广泛的转录因子，其功能在于维持其分化状态。TCGA数据库中的乳腺癌病例来说，GATA3是最常见突变的基因之一，可见于约10%的病例。GATA3的功能突变型缺失与激素受体信号降低有关，因此和上皮-间质转化相关的基因会出现上调，促进肿瘤生长和浸润。 GATA3基因中第二个锌指结构域突变的患者预后更差；不过，任意GATA3突变的乳腺癌患者的总体预后都比较好，这说明有些GATA3突变是功能获得性，且可能会驱动管腔分化。对TCGA数据库中病例进行的形态学研究发现，GATA3突变更常见于luminal A型和luminal B型肿瘤，也可见于某些罕见亚型，如黏液癌、管腔型乳头状肿瘤。相反，p53突变则更多见于基底型和包括化生性癌在内的三阴型。

2.膀胱癌 GATA3是决定尿路上皮分化的p63、FOXA1、PPAR-γ信号网络成员之一：尿道的基底层细胞分化成管腔细胞或伞细胞是通过PPAR-γ通路的；FOXA1和GATA3协同作用而驱动这一分化，但p63则抑制这一过程、维持细胞在基底状态。 与此对应，肌层浸润的膀胱癌分子分类中，管腔型和管腔乳头状亚型肿瘤相比基底亚型肿瘤来说，其GATA3的mRNA表达是上调的。尽管这一点可以体现在肌层浸润的膀胱癌中，但形态学和分子分类之间还并没有完美的相关性。 如乳腺癌中一样，膀胱癌中的GATA3活化导致染色体成为表达管腔分化基因相关的状态，具体如CK19、FGFR3、GPX2；而管腔亚型的癌对顺铂和免疫治疗耐药。最近已有研究发现GATA3和蛋白激酶活化型受体1之间存在相关性，这会诱导神经母细胞瘤细胞系的顺铂耐药，但在膀胱癌中还没有发现类似的相关性。

3.其他癌 GATA3也表达于不同解剖部位的鳞状细胞癌，且有不同的临床意义。对于食管鳞癌来说，GATA3一般为低表达，强阳性可作为预后不良的标志。有趣的是，食管鳞癌细胞的体外研究也发现GATA3和AR之间有协同作用，后续抑制DUSP4和FOSB的转录；这些基因的低表达与临床预后不良有关。类似结果也见于软组织肉瘤、肺腺癌、胆管癌、头颈部鳞癌，GATA3增强这些肿瘤的侵袭性；而肛门直肠鳞癌中，GATA3与ER共表达，类似乳腺癌。GATA3可表达于81%的皮肤鳞癌，但其预后意义还不清楚。

应用陷阱 早有研究指出，GATA3高表达于尿路上皮癌、乳腺的导管癌和小叶癌。还有诸多其他的上皮性肿瘤和间叶性肿瘤会有一定比例的GATA3表达，如生殖细胞肿瘤、间皮瘤、胰腺导管腺癌以及皮肤、肺部、喉部、宫颈的鳞癌。

实际工作中要要注意，GATA3免疫组化可能存在诸多陷阱： 1.前列腺中的高级别肿瘤可能为Gleason评分5分的肿瘤，也可能是高级别尿路上皮癌；此时GATA3的表达有助于明确为尿路上皮癌，但GATA3也可能会表达于放疗后的非典型前列腺腺体； 2.确定膀胱内少见分化的肿瘤为尿路上皮来源。这种情况下，副节瘤形态学可能类似尿路上皮癌、且表达GATA3，此时可能会导致误判，且这种误判对临床影响较大。病理医师应牢记，尿路上皮癌中GATA3的表达的不一致的，不同分子亚型的尿路上皮癌中GATA3结果不同； 3.肾源性腺瘤可类似原位或浸润的尿路上皮癌，且40%的病例会表达GATA3。由此提醒病理医师，这种情况下的鉴别需要选择包括PAX8、GATA3在内的一组免疫组化标记； 4.确定转移肿瘤的原发部位时，GATA3可用于组合标记之一。仅从GATA3阳性来说，可提示为乳腺或尿路上皮原发；不过，背景中淋巴细胞也会表达GATA3，组织学评估中注意不要误判。此外，膀胱癌中鳞状分化的区域也会表达GATA3。因此不要仅凭GATA3阳性做出判定，而要注意结合形态学、临床表现综合判断； 5.最近有研究提出，GATA3可表达于肺黏液腺癌，这也可能是一个诊断陷阱。该例中并无TTF-1和Napsin A的表达；这些可能会导致病理医师将该肿瘤误判为乳腺黏液癌转移，但分子检测发现KRAS G12A突变，负荷肺原发。本文原作者表示，他们也曾见过肺原发黏液腺癌表达GATA3的病例。

图1.GATA3免疫组化在肾脏肿瘤中的应用实例：（A、B）低级别嗜酸细胞肿瘤，伴实性及管状结构，胞质舒适性，有核旁空泡；（C、D）透明细胞乳头状肾细胞肿瘤，伴管状及乳头状结构，衬覆透明细胞，细胞核位于管腔面。 不过，实际工作中要要注意，GATA3免疫组化可能存在诸多陷阱： 1.前列腺中的高级别肿瘤可能为Gleason评分5分的肿瘤，也可能是高级别尿路上皮癌；此时GATA3的表达有助于明确为尿路上皮癌，但GATA3也可能会表达于放疗后的非典型前列腺腺体；

图2.具有放疗所致非典型的良性前列腺腺体中有GATA3的表达。 2.确定膀胱内少见分化的肿瘤为尿路上皮来源。这种情况下，副节瘤形态学可能类似尿路上皮癌、且表达GATA3，此时可能会导致误判，且这种误判对临床影响较大。病理医师应牢记，尿路上皮癌中GATA3的表达的不一致的，不同分子亚型的尿路上皮癌中GATA3结果不同；

图3.膀胱副节瘤，上皮样细胞在膀胱壁内呈巢状，类似浸润性尿路上皮癌；免疫组化GATA3阳性表达。 3.肾源性腺瘤可类似原位或浸润的尿路上皮癌，且40%的病例会表达GATA3。由此提醒病理医师，这种情况下的鉴别需要选择包括PAX8、GATA3在内的一组免疫组化标记； 4.确定转移肿瘤的原发部位时，GATA3可用于组合标记之一。仅从GATA3阳性来说，可提示为乳腺或尿路上皮原发；不过，背景中淋巴细胞也会表达GATA3，组织学评估中注意不要误判。此外，膀胱癌中鳞状分化的区域也会表达GATA3。因此不要仅凭GATA3阳性做出判定，而要注意结合形态学、临床表现综合判断； 5.最近有研究提出，GATA3可表达于肺黏液腺癌，这也可能是一个诊断陷阱。该例中并无TTF-1和Napsin A的表达；这些可能会导致病理医师将该肿瘤误判为乳腺黏液癌转移，但分子检测发现KRAS G12A突变，负荷肺原发。本文原作者表示，他们也曾见过肺原发黏液腺癌表达GATA3的病例。

图4.肺原发黏液腺癌，本例患者有一PET检查阴性的单发肺部结节。形态学上，肿瘤紧邻衬覆正常支气管上皮的气道，为具有杯状细胞的腺体构成，且有大量黏液；虚线区高倍镜下可见肿瘤细胞内有黏液。该肿瘤表达CK7、GATA3，局灶表达TTF-1；不表达ER、CDX2或GCDFP-15。

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