IL-15获批,当心其促瘤风险

ImmunityBio公司宣布，FDA已批准Anktiva（N-803）联合卡介苗（BCG），用于治疗卡介苗不响应的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）伴原位癌（CIS），以及乳头状瘤患者。然而，IL-15在促进肿瘤发展中也起着关键作用。IL-15是一种多效细胞因子，最初被认为是T细胞生长因子，参与体内先天和适应性免疫反应。该细胞因子由多种细胞共同产生，并存在四种功能形式。IL-15与IL-2Rβ/γc异源二聚体结合，激活Jak/Stat通路，通过IL-15Rα链进行高亲和力结合，从而介导信号传导。这种相互作用在抗肿瘤活性中发挥着重要角色，同时也可能促进某些恶性细胞的生长。

研究表明，血液肿瘤中IL-15可能促进恶性细胞的生长，包括人类T细胞白血病细胞、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）细胞、大颗粒淋巴细胞（LGL）白血病细胞和多发性骨髓瘤细胞。在疾病状态下，IL-15Rα在健康人的血清中存在的水平较低，但在T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）患者中，血清中sIL-15Rα水平显著升高。这种现象与sIL-15Rα的自然脱落形式和选择性剪接形式有关，它们可能来自于不同细胞。此外，IL-15Rα在患者外周血单核细胞中表达上调，这可以保护IL-15免受蛋白水解，降低细胞的IL-15反应阈值。IL-15与IL-15Rα的结合导致的信号传导可以促进淋巴瘤患者恶性T细胞的生长和生存。

在皮肤T细胞淋巴瘤患者中，IL-15 mRNA和蛋白均过表达，恶性CD4+T细胞的存活在早期阶段依赖于微环境提供的IL-15。然而，在疾病进展过程中，恶性细胞通过自分泌IL-15的产生，可能自主地支持它们的生长和生存。在人类T细胞淋巴细胞病毒白血病中，病毒Tax蛋白诱导IL-15和IL-15Rα的产生，导致白血病的进展。在多发性骨髓瘤中，恶性浆细胞显示功能性IL-15受体，IL-15Rα链的表达增加和IL-15的自分泌产生，有利于恶性细胞的生存和增殖，独立于它们的微环境。IL-15在肾内由管状细胞和皮质细胞产生，维持上皮细胞内稳态，而在肾透明癌细胞（RCCs）中，重组IL-15（rhIL-15）和tmb-IL-IL5都能转导一种不平衡的信号，促进上皮间充质转化，作为致瘤因子。相比之下，肾癌干细胞表达IL-15Rα/IL-2Rβ/γc异三聚体受体，受rhIL-15刺激时，促进极化、非致瘤性和分泌IL-15的上皮细胞的产生。

此外，IL-15在结肠癌转移过程中起着关键作用。转移性结肠癌细胞产生的IL-15可诱导结肠癌附近粘膜增生，促进血管生成和肿瘤进展。在体外实验中，IL-15促进人结肠癌细胞的增殖、运动性和侵袭性，并增加其对凋亡的抵抗力。然而，在人类患者中，约30%的转移性患者中IL-15表达的缺失与较低的T细胞密度、T细胞增殖的减少、复发的高风险和生存率的降低相关。

综上所述，IL-15在抗肿瘤治疗中显示出双刃剑效应。尽管它在治疗特定类型的癌症中展现出潜力，但在某些情况下，IL-15也可能促进肿瘤的发展。因此，在开发基于IL-15的疗法时，需要仔细评估其在不同癌症背景下的作用，以最大限度地发挥其抗肿瘤潜力，同时控制可能的促瘤风险。

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