为什么说ad病的患者基因型大多为杂合子

为什么说ad病的患者基因型大多为杂合子
显性纯合子：杂合子：隐性纯合子=1:2:1，
显性遗传只要有一个显性基因就表现患病症状，所以杂合子多由单基因突变所致的疾病称为单基因遗传病。根据决定某一性状或疾病的基因是在常染色体上还是性染色体上，是显性还是隐性，可将人类单基因遗传分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、x连锁显性遗传、X连锁隐性遗传和Y连锁遗传等五种主要遗传方式。
一、系谱和系谱分析
由于人类性状或疾病不能像动植物那样通过杂交实验研究其遗传规律，因而必须采取合适的方法研究人类遗传方式。系谱分析法就是其中最常用的方法。系谱(pedigree)是指某种遗传病患者与家庭各成员相互关系的图解。系谱中不仅包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。系谱中常用的符号见图4-7。

系谱中的先证者，是指医师在该家系中最先确定的患者。在绘制系谱时，从先证者开始着手调查家族中各成员的情况，然后根据被调查者的亲缘关系和健康状况，用上述特定的系谱符号绘成系谱图。根据绘制的系谱进行回顾性分析，以确定所发现的某一特定性状或疾病的可能遗传方式，从而对家系中其他成员的发病情况做出预测。在调查过程中，调查的人数越多越好，全部调查工作除要求信息准确外，还要注意患者的年龄、病情、死亡原因和近亲婚配等情况。上述过程称为系谱分析。
二、常染色体显性遗传
控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于1～22号常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传(AD)。已知的人类常染色体显性遗传性状已达到4458种。
人类的致病基因最早是由野生基因(正常基因)突变而来的，所以其频率很低，大多介于0.0l一0.001之间。因此，对AD病来说，患者大都是杂合的基因型(Aa)，很少看到纯合基因型(AA)的患者。
由于各种复杂的原因，杂合体有可能出现不同的表现形式，因此可将常染色体显性遗传分为以下几种不同的形式。
(一)完全显性 完全显性：是指杂合子(Aa)患者表现出与显性由于指骨(或趾骨)短小或缺如，致使手指(或足趾)变短。假设决定短指的基因为显性基因A，正常指为隐性基因a，则短指症患者基因型应为AA或Aa。完全显性则指Aa与AA的表现型不能区分，实际上绝大多数短指症的基因型是Aa，而不是AA。这是因为按照孟德尔分离律，基因型AA中的两个A，必然一个来自父方，一个来自母方。也就是说，只有父母都是短指症患者时才有可能生出AA型子女，而这种婚配的机会毕竟是极少的，故绝大多数短指症患者为Aa。如果患者(Aa)与正常人(aa)婚配，其所生子女中，大约有1/2是患者也就是说，每生一个孩子，都有1/2的可能性是短指症的患儿。
图4-9是常染色体显性遗传病的典型系谱，有如下特点：①致病基因位于常染色体上，男女发病机会均等；②系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者；③患者的双亲中必有一方为患者，但绝大多数为杂合体，患者的同胞中约有1/2患病：④患者子女中，约有1/2将患病，也可以说患者婚后每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿；⑤双亲都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到双亲无病时子女患病的病例。

(二)不完全显性不完全显性(incomplete dominance)也称为半显性(semidominance)。这种遗传方式是指杂合体(Bb)的表现型介于显性纯合体(BB)与隐性纯合体(bb)的表现型之间，也就是说，在杂合体(Bb)中，基因b的作用也有一定程度的表现，这种遗传方式叫做不完全显性遗传。例如人类对苯硫脲的尝味能力就是不完全显性遗传的性状。苯硫脲(PTC)是一种白色结晶状物质，由于含有N—C=S基团而有苦涩味。有人能尝出其苦味，称为PTC尝味者；有些人不能尝出其苦味，叫PTC味盲。在我国汉族居民中，味盲约占1/10。
PTC尝味能力决定于T的存在，现用T代表显性基因，用t代表隐性基因。显性纯合体(TT)能尝出浓度为l/750 000—1/3 000 000 PTC溶液的苦味。隐性纯合体(tt)则只能尝出浓度为>1/24 000 PTC溶液的苦味；有的甚至对。PTC结晶也不能尝出其苦味。杂合体(Tt)的尝味能力，则介于(TT)与(tt)之间，能尝出1/50 000左右浓度的PTC溶液的苦味。己知纯合体味盲者(tt)易患结节性甲状腺肿，因此可以把PTC的尝味能力作为一种辅助性诊断指标。
当纯合体尝味者(TT)与味盲(tt)婚配时，他们的子女都将是杂合体尝味者(Tt)；杂合体(Tt)尝味者与味盲(tt)婚配，则他们的子女将有l/2的可能性是杂合体尝味者，1/2的可能是味盲；若两个杂合体(Tt)尝味者婚配，他们的子女将有1/4是纯合体(TT)尝味者，1/2为杂合体(Tt)尝味者，1/4为味盲(tt)，完全遵循孟德尔的分离律进行传递。
软骨发育不全症是不完全显性遗传病。本病纯合体(AA)患者病情严重，多在胎儿期或新生儿期死亡，而杂合体(Aa)患者在出生时即有体态异常，表现出身材矮小，躯干长，四肢短粗，下肢向内弯曲，头大且前额突出等症状。主要是由于长骨骨骺端软骨细胞形成及骨化障碍，影响了骨的生长所致。
一个软骨发育不全症患者(Aa)与正常人婚配，每生一个孩子有1/2的可能性是软骨发育不全症患者(Aa)，1/2的可能性是正常人(aa)。如果两个软骨发育不全症患者婚配，后代中约l/4的可能性为正常人(aa)，2/4的可能性为杂合体患者(Aa)，1/4的可能性为纯合体患者（AA）后者将死于胚胎或早期夭折。
(三)不规则显性 在一些常染色体显性遗传病中，杂合体由于某种原因不表现出相应的症状，或即使发病，但病情程度有差异，使传递方式有些不规则，称不规则显性。
在不规则显性遗传中，带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。多指是不规则显性遗传的典型实例，图4-11是一个多指的系谱，先证者(Ⅱ2)患多指症，其后代三个儿女中二个是多指患者，Ⅱ2的基因型一定是杂合体，Ⅱ2的父母表型均正常，那么Ⅱ2的致病基因到底是来自父亲还是来自母亲?从系谱特点可知，Ⅱ2的致病基因是来自父亲(Ⅰ3)，这可从Ⅱ2的二伯父(Ⅰ2)为多指患者而得到旁证。Ⅰ3带有的显性致病基因由于某种原因未能得到表达，所以未发病，但有1/2的可能性向下一代传递这个致病基因，下一代在适宜的条件下，又可表现出多指症状。

显性基因在杂合状态下是否表达相应的性状，常用外显率(penetrance)来衡量。外显率是指在一个群体有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。例如，在10名杂合体(Aa)中，只有8名形成了与基因(A)相应的性状，就认为A的外显率为80％。那些未外显的杂合体(Aa)，称为钝挫型(forrne fruste)。由于钝挫型的存在，使家系中出现隔代遗传。钝挫型的致病基因虽未表达，但仍可传给后代。另外，有些杂合体(Aa)，显性基因A的作用虽然能表现出相应的性状，但在不同个体之间，表现出的轻重程度有所不同，可有轻度、中度、重度的差异。如多指(趾)症，就有多指(趾)数目不一，多出指(趾)的长短不等的现象。这种杂合体(Aal)因某种原因而导致个体间表现程度的差异，一般用表现度(expressivity)来表示。
外显率与表现度是两个不同的概念，前者是说明基因表达与否，是群体概念；后者说明的是在基因的作用下表达的程度不同，是个体概念。
表现度不一致和不完全外显率产生的原因还不十分清楚，不同个体所具有的不同的遗传背景和生物体的内外环境对基因表达所产生的影响，可能是引起不规则显性的重要原因。影响显性基因表达的遗传背景主要是由于细胞内存在着修饰基因(modifier gene)。有的修饰基因能增强主基因的作用，使主基因所决定的性状表达完全；有的修饰基因能减弱主基因的作用，使主基因所决定的性状得不到表达或表达不完全。此外，各种影响性状发育的环境因素可能作为一种修饰因子影响主基因的表达，从而起到修饰的作用。
(四)共显性一对等位基因，彼此间没有显性和隐性的区别，在杂合状态时，两种基因的作用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型，这种遗传方式称为共显性遗传(codominance)。ABO血型的遗传可作为共显性遗传的实例。ABO血型决定于一组复等位基因(multiple alleles)。复等位基因是指在一个群体中，一对基因座位上的基因不是两种，而是三种或三种以上，但是，对每一个个体来说只能具有其中的任何两个基因。ABO血型的基因已定位于9q34，在这一基因座位上，由IA、IB和i三种基因组成复等位基因。基因IA对基因i为显性，基因IB对基因i也是显性，IA和IB为共显性。基因型IAIA和IAi都决定红细胞膜上抗原A的产生，这种个体为A型血；基因型IBIB和IBi都决定红细胞膜上抗原B的产生，这种个体为B型血；基因型ii则只有H物质的产生而不产生抗原A和抗原B，这种个体为O型血；基因型IAIB。决定红细胞膜上有抗原A和抗原B，故为AB型血，为共显性。
根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以推测出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型(表4-4)，这在法医学的亲权鉴定中有一定作用。

此外，人类MN血型系统也属共显性遗传。
(五)延迟显性 延迟显性(delayed dominance)是指某些带有显性致病基因的杂合体，在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。遗传性舞蹈病就是一种延迟显性遗传的疾病，致病基因已定位于4号染色体上(4p16．3)。杂合体(Aa)青春期一般不发病，20岁发病的很少，大多于30～40岁发病，60岁有94％发病。患者有大脑基底神经节变性，主要损害在尾状核、壳核和额叶。患者有进行性不自主的舞蹈样运动，舞蹈动作快，常累及躯干和四肢肌肉，以下肢的舞蹈动作最常见，并可合并肌强直。随着病情加重，可出现精神症状，如抑郁症，并有智力衰退，最终成为痴呆。
本病的致病基因如果是从父亲传来，患者的发病年龄低，可在20岁前发病且病情严重；如果致病基因是从母亲传来，则患者发病晚，多在40岁以后发病且病情较轻(图4-12)。这种由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记。这可能是该基因在某一性别中受到修饰(如DNA的甲基化)的结果。
家族性结肠息肉症(FPC)也是延迟显性遗传病。该病患者的结肠壁上有许多大小不等的息肉，临床主要症状为便血并伴粘液。35岁左右，结肠息肉可恶变成结肠癌。
图4-13是一个FPC的系谱。先证者113的结肠息肉已恶变为结肠癌，术后复发。她的母亲I2、姐姐Ⅱ2均死于结肠癌。Ⅱ3的三个儿女暂无症状，这是由于他们年龄还小的原因，但他们仍有1/2的可能带有致病基因，发生结肠息肉，应定期去医院检查。
由以上病例可以看出，某些显性致病基因所决定的相应症状，年龄可作为一种重要的修饰因素，使显性致病基因所控制的性状出现延迟表达。

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