抗胰蛋白酶缺乏症发病机理

抗胰蛋白酶缺乏症发病机理探讨了α1-AT在人体内的正常代谢、遗传学特性以及病理生理机制。α1-AT作为一种关键的蛋白酶抑制剂，主要功能在于保护下呼吸道和其他组织免受弹性蛋白酶的损伤。它由肝细胞分泌，分量约为45000～56000万（52Kda），在正常人的血浆中，其浓度约为1.3mg/ml，不同Pi型个体浓度有所不同。α1-AT能与多种丝氨酸蛋白酶结合形成复合体，包括弹性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶以及细菌蛋白酶，主要作用在于抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶，防止弹性蛋白酶对肺泡壁弹性蛋白及其组织结构造成损害。

α1-AT的含量由1组常染色体等位基因的不同类型决定，基因座命名为Pi。人群血清中发现有70余种泳动速度不同的α1-AT带，电泳迁移速度的快慢用英文字母排列，如B、E、F、G、I、L、M、N、P、O、R、S、V、W、X、Z。国际会议上命名了α1-AT的变异型和亚型，如PiM、PiS、Piz等，构成了一个蛋白酶抑制物遗传表型系统。正常表现型为由两个M型等位基因组成的纯合子PiMM，是最常见的正常功能基因型。α1-AT严重缺失的等位基因PiZZ纯合子血清中α1-AT含量为正常人的15%～20%，这类人群常发生阻塞性肺气肿及幼年型肝硬化。PiSZ、PiSS等型主要见于南欧人群，而在中国人中，仅发现少数杂合子表现型，这表明遗传性α1-AT缺乏所致肺气肿在中国人中的重要性可能不同于欧洲人。

正常情况下，体内蛋白酶与抗蛋白酶保持平衡状态。在α1-AT缺乏症中，弹性蛋白酶和抗蛋白酶的平衡失调，导致蛋白酶的活性超过抑制过程。弹性蛋白酶对肺泡结构的持续损伤引发肺组织侵蚀，肺泡间隔破坏，气腔持久性扩大，临床表现为肺气肿特征。肺泡壁的消失导致小气道在呼气时失去支架而陷闭，进而损害肺功能。这主要是因为弹性蛋白酶损伤了肺泡结缔组织中的弹力纤维而引起肺气肿。α1-AT缺乏症的发病机制还涉及肝细胞中合成的α1-AT不能正常分泌到血浆，而是形成包涵体，其原因与Z型蛋白酶聚集有关。进一步研究表明，肝细胞中包涵体的碳水化合物结构异常，缺少末端N-乙酰唾液酸残基，含有多个甘露糖的核心，表明这是一个加工不完全的糖蛋白。

自1963年以来Laurell与Eriksson发现α1-抗胰蛋白酶(α1-antitypsin，简称α1-AT)缺乏与肺气肿有密切关系，认为α1-AT缺乏是家族性肺气肿的主要原因。α1-AT的缺乏与婴幼儿肝硬化、肝癌的发病均有密切关系。

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