骶神经刺激疗法治疗慢性大便失禁的远期疗效

背景：有限的数据已经公布了关于骶神经刺激或骶神经调节对严重大便失禁治疗的长期效果。 目的：目的是通过对过去5年的资料进行分析，结合精确地工具和数据采集进行骶神经刺激的结果，用以评估治疗的长期疗效。
设计：大便失禁的患者入组一个多中心的、前瞻性的研究，在设备植入之后，随访3、6和12个月，之后一年一次。被选择患者是经保守治疗失败的，或者没有尝试更多的保守治疗的慢性大便失禁患者
干预/措施：在一个14天的实验刺激周期中给予标准的骶神经刺激疗法后，大于等于基线50％的患者每周大便失禁发作得到了改善。
主要观察指标：通过对患者的为期14天的排便日记、大便失禁生活质量和大便失禁严重程度所进行的调查问卷，治疗成功的定义为患者在每周大便失禁发作时，症状善 ≥ 50％。在所收集的所有不良事件中。
结果：总共有120名患者(110名女性，平均年龄60.5岁)进行植入。 这些患者中有76人(63％)的随访至少5年(最大值，超过8年)，并依据此进行报告。 在五年中，患者每周大便失禁发作从平均基线的9.1下降到1.7，其中 89％(N = 64/72)的患者便失禁症状改善≥50％(P0.0001)，有36％(26/72)的患者便失禁症状完全缓解。 五年中所有的4级基线水平，便失禁的生活质量评分显著的改善(N = 70，P0.0001)， 76名患者中有27人(35.5％)需要设备维修、更换或者拆除植入芯片。
结论： 在骶神经电刺激装置植入并维护5年后，大便失禁患者的治疗效果和生活质量得到了改善和提高，骶神经刺激设备的维修、更换或拆除率是可以接受的。但今后的努力应着眼于对设备的改善。
大便失禁(FI)是一个令人烦恼的难题，8％-18％的成年人群正在受到本病的影响。1-3最常见的致病因素是继发于产科创伤所引起的前括约肌缺损。传统上括约肌损伤的修补方法为括约肌重叠修补术，
然而长期疗效比较差，已经报告的一些文章提示医护工作者需要寻求其他疗法来达到长期的治疗效果。
骶神经刺激(SNS)，也被称为骶神经调节， Matzel等人于1995年在 柳叶刀杂志 8 首先报道了治疗大便失禁的方法。其对控便功能的显著改善方法为世界各地所广泛使用。在过去的15年里，美国其它机构已经报道了令人印象深刻的安全和有效的治疗结果，另外骶神经刺激与其它治疗方法相比较的优点在于，芯片植入包含了两个阶段的过程，在第1个阶段装置的被确定有效后，才会进行第2阶段的长期装置植入治疗。
即使1995年就已报道通应用骶神经刺激方法治疗大便失禁获得了成功，但是在很长时间里却很少有文章见刊，因为很多都缺乏严格的随访和有效的研究手段。本研究的目的就是通过精确手段进行骶神经刺激并收集资料，以对大便失禁的治疗长期疗效进行评估。
患者与方法
研究设计和目标
从2002年到2012年开始的这项前瞻性、非随机的研究，有美国食品和药品监督管理局(FDA)监管和指导，该研究在美国的有14个研究中心，在加拿大和澳大利亚各有1个研究中心，研究病人为慢性便秘的患者经保守治疗失败的，没有尝试更多保守治疗的或者没有接受InterStim公司的骶神经刺激疗法(FDA批准的2011年3月，美敦力公司，明尼阿波利斯，明尼苏达)治疗过的患者。并且实验开始后遵照预订周期来评估骶神经刺激治疗的疗效和安全性，以前发表的文章为本研究操作方法提供了更多的细节帮助。
该研究方案已经被FDA和由多体系组成的机构审查委员会所批准，当前的实验项目涵盖了120例患者接受骶神经刺激治疗。除了对患者进行长期的刺激治疗外，还要接受至少五年的骶神经刺激装置植入，收据的数据截止时间为这篇文章发表时。(2012年2月22日)
研究中的患者
骶神经刺激治疗的入选者需要对前面所描述的纳入和排除病例的标准知情且同意，方可进入实验组。所有病人均是饱受慢性便失禁困扰的患者，其定义为每周大便失禁的发作次数大于2次，持续长达6个月以上的(阴道分娩1年以后)，且经保守治疗失败或者没有尝试更多的内科保守治疗的患者，同时年龄要大于18岁以上的，没有规定年纪的上限。
基线的评估和后续访问
基线评估 11,12 是指对已经入组且检查合格的患者进行一个阶段的骶神经刺激装置的植入，然后通过一个为期10到14天的经皮肤亚慢性刺激，以观察其治疗的效果。患者如果在慢性治疗装置植入后大便失禁症状改善≥50％，所有 接受植入后的患者分别随访1个月，3个月，6个月，之后每年一次，直到从该研究中退出。治疗成功的定义是每周排便失禁发作的改善≥50％。
排便记录
排便记录在排便失禁基线水平确定并在规定的10-14天的随访以评估治疗效果(第一个月随访除外)后完成，记录中包含了5个关于排便方面的问题：大便失禁总次数、排便紧迫性、推迟排便的能力、睡眠时出现的便失禁次数、以及粪便的性状。粪便的性状依照布里斯托大便分类法进行验证分级。当患者的粪便呈水样样稀便(布里斯托尔7级)或者糊状大便(布里斯托尔6级)时，需要被排除在基准线之外。
大便失禁的生活质量(评分)
患者生活质量是基于每次随访时(第1个月随访时除外)通过大便失禁生活质量评分调查问卷来进行评估，如前所述。10
大便失禁的严重性指标
此外，患者的个人感觉和医师依据大便失禁严重指数进行的的严格症状评分。患者也被要求对他们自己的排便健康情况进行一个0-10分的评分，0分可能为最坏的状态，10分为最好的状态。并且要说明自己是否使用，保护垫片、内裤衬垫或者其他防护内衣。
不良事件的收集包括在骶神经兴奋试验时、装置植入，定期或者不定期的随访，或试验期间进行了其他的外科手术等发生的不良事件， 他们将被记录在标准化的不良事件病例报告表中，并纳入分析。 一个独立的不良事件委员会将会严肃的认真的负责裁定诸如设备、治疗、或植入程序等每个不良事件的严重性和相互关联性。
统计分析
软件包SAS 9.2版(SAS软件研究所，公司，卡里，NC)被用于所有的数据分析。 准确的的两项式测试是1个对照组对比部分每周大便失禁的，每天大便失禁发作，或者紧急的大便失禁发作在50％的患者发作次数减少≥50％的情况。一个更加保守和敏感的分析实验也被用于管理和处理丢失的数据分析。5年来丢失的每周便失禁发作数据用如下方法统计：如果病人因为实验缺乏疗效、设备/治疗引起的相关不良事件、甚至导致死亡的(不管是否与设备或治疗有关)情况而中断了研究，患者的基本排便记录将直接转入分析阶段。
另外，如果患者中断了研究，错过了5年的随访，或者不能完成5年的基本排便记而原因与设备或治疗无关的，那么病人最后一次的排便记录(即最近的)将代替丢失5年数据的使用进行。
对于基线特征的对比，应用的是威尔科克森秩和检验进行数据采集并应用费希尔精密测试进行数据分析。用于对五年之中患者大便失禁改善≥50％或者改善50％的或者因为5年来缺乏有效回访而退出的患者之间的对比。
观察收集入组时到5年中的随访中大便失禁患者的症状和生活质量的措施的变化，进用配对 t 检验或威尔科克森秩和检验进行常规数据测试后行了评价。当病人在入组和随访时对指定问题的回应将以摘要形式作为记录。
设备/治疗相关的不良事件是通过总结不良事件的数量和患者经历的每个事件的百分比，并对患者装置的校准、更换情况、和永久植入情况进行了记录。使用3层分析法用精确的寿命表方法进行一年一次的统计调查：1)设备的修改或更换，2)永久性外植装置，和3)设备的校准、，更换或永久植入(通过任何外科手术)的情况。
结果
患者
共有285例慢性大便失禁患者在16个中心进行入组评估，其中152人被排除，主要是因为他们不符合前面所述的慢性大便失禁的研究标准。133名 患者接受急性刺激试验，骶神经刺激阶段有120人的大便失禁发作改善≥50％，并成功的植入了装置。外科手术、基本的人统计学、大便失禁的定义以及并发症等以前曾有过报道。
120例患者中有76例接受了装置长期植入，并完成了植入后至少五年的随访，也是本次报告的重点。该研究76例患者中的74人至少完成了5年的随访工作，其中一些患者还完成了6年、7年甚至8年的植入后随访工作。(图1)
44例患者在达到其5年访问时限前退出了研究。 28例患者(63.6％)在最后一次随访时，达到了每周大便失禁发作的改善至少提高50％的水平(表1)。44例因为一些原因退出研究的患者包括当地的主要调查员因晚期疾病不能进一步随访的，以及与设备/治疗 相关的不良事件(AE)(N = 8)，缺乏治疗效果的(N = 7)，死亡的(N = 5)，其他方面的原因退出的患者(N = 10)。
治疗的长期治疗观察
对大便失禁症状的疗效。 多数患者长期随访显示骶神经刺激装置植入后每次随访的系统表现，在5年植入后，89％(64/72)的患者
相比每周大便失禁发作的基线水平，其症状改善至少提高50％(P0.0001，图2) 此外，36％(26/72)的患者在植入5年后已实现对大便失禁的完全控制。在五年中每周大便失禁发作的平均值从基线的9.1下降到了1.7，(p 0.0001)，这种改善从过去五年的基线变化中被观察到。然而，显着性检验不能指导5年之后的随访工作。
一个5年治疗效果的敏感度分析，用于分析已经丢失的48例大便失禁植入患者每周大便失禁发作的数据，基于这种方法，对20名患者使用基线观察，对28名患者使用结转过去的观察，69％(83/120)的患者每周大便失禁发作基线至少达到50％的改善(P0.0001)
遵照研究，对于患者相似的每周大便失禁天数的长期改善以及每周的急迫性大便失禁发作的观察少持续了5年。在5年的随访中，有86％的患者(62/72)在每周的失禁发作天数上相对之前有50％的改善(P0.0001)，并且有79％(57/72)的患者在每周的急迫性大便失禁发作次数较之前至少改善了50％(P0.0001)，大部分接受了长期骶神经刺激治疗的大便失禁患者症状有了持续的改善。
患者完成了1至5年的大便失禁治疗记录(N = 70)，分析其对治疗的反应显示，在第1年有62例(89％)的患者症状改善≥50％
并且70人中有62(89％)成功治疗达到了5年，有8例患者在第1年没有被纳入治疗成功的组中， 5例患者患者在第1年的时候治疗没有成功改善症状，但继续应用此方法进行治疗，在随后的5年随访中也成功改善了大便失禁症状。
有57例患者在植入后的5年排便记录随访中显示每年治疗均有效果，43例(75.4％)每次随访均达到治疗成功，7例患者在5次随访中的第4次达到了治疗成功，剩下的7例患者也在5次随访中的第3次(N = 3)、第2次(N = 2)或者第1次(N = 1)达到了成功。
对比基线特征，5年中有64例患者改善≥50％，5年中15例患者改善小于50％(N = 8)，或者那些缺乏疗效而退出5年随访的(N = 7)，表明在2方面的意义：在测试刺激的平均部分改善百分比(90％比 80％，p值= 0.0072)和患者刺激测试中完全改善的百分比(47％比 7％，p值= 0.0035，表2和表3)，散点图是用来探索骶神经刺激与长期有效性之间的关系，显示了患者经过长期有效的骶神经刺激而获得症状的明显改善。
对生活质量的影响，症状的严重程度，肠道健康和护垫的使用
此前已有报道在患者在接受骶神经刺激治疗后生活质量长期改善，从目前的分析结果表明，改良的大便失禁生活质量评分的内容标准，并且对入组的患者进行至少5年随访和维护，然后在研究中通过长期随访进行维护(图4)，大便失禁生活质量评分在患者植入装置后，所有4项中相对于植入前均有统计学上的明显改善(表4)。
FISI(大便失禁评分) (包括医生评分和病人自我评分)在设备植入后也降低了，且评分降低至少在本研究5年的随访中是持续的(图5)。在5年的随访里，在病人的自我评分FISI从基线的37.95下降到28.33(P0.0001),同样的，在5年随访中，医生的评分也从 基线的38.58下降至29.26(P0.0001)(表5)。
在植入后至少5年的随访研究中，患者的自测肠道健康评分
也在长期持续的改善(图6)，5年植入后，自测肠道健康评分(0-10级)从基线的3.55基线显著改善至7.29(P0.0001)。
在长期的随访中，相对于基线显示患者使用护垫或者内裤衬垫以及其他内衣防护的措施也减少了，而在植入装置之前，65％的患者在至少5年的随访研究报告中全天需要使用各类形式的内衣衬垫防护类措施(图7)。而在植入后的5年里，需要全天使用内衣保护措施的患者数值下降到37％。另外，已报告植入后有30％的患者在5年的随访里不再需要使用内衣保护措施，而在植入装置之前这个数值是3％。
安全性
所有实验组中的120个病人接受了559个设备装置的植入，植入时间为0.2至9.3年，装置的平均植入时间为4.7年，共有76名植入的病人随访至少持续5年，而这部分病人也是我们本研究的重点。
这部分人累计应用了468个植入装置，平均放置时间为6.2年，在5年的随访中有44人放弃了装置的植入，平均植入装置为2.1年。在规定的研究过程里，这76个病人在至少5年的随访中用了307个装置，其中218个出现了植入装置/治疗相关的不良反应。
表6总结了研究过程期放置的307个装置所发生的装置/治疗相关的不良的反应，并将最常见的装置/治疗相关不良反应逐个列出，总体而言，这些事件包括：植入部位疼痛(53例)，感觉异常(30例)，对刺激敏感性的改变(N = 21)，植入部位感染(N = 12)，尿失禁(N = 10)，神经刺激器的电池耗尽(9例)，腹泻(8例)，四肢疼痛(N = 7)，在刺激的不良变化(N = 7)，以及臀部疼痛(N = 6)大多数这些事件(80％)可以通过非侵袭性治疗得到解决，其它方法如药物治疗、装置重新编程，或者不干预。
如果只看植入后至少3年所发生的不良事件，(N = 73)，最常见的不良反应为植入部位的疼痛，在刺激的感觉变化(N = 9)，感觉异常(N = 8)，电池损耗(N = 6)，植入设备的移位置(N = 3)，以及刺激引起的不舒适是的改变(N = 3)。
以下设备采集略。
讨论
这项研究已证实SNS的5年的疗效。 我们已经报告过第1年和3年的研究数据11,12。然而，这个是唯一的大部分病人植入装置后至少随访了5年的研究。它也是一项大样本的密切随访，用来研究患者FI和SNS用来治疗失禁患者的疗效。就大便失禁而言，目前还没有“长期大便失禁”的准确定义。一些10年间报道的括约肌重叠修补术， 代表患者接受了更多即时的治疗，但无术前术后精确数据的用对比 6,7,17，
另外，一少部分研究者已经报告了他们长期的大于5年的大便失禁治疗结果，18,19，但是没有长期的前瞻性研究和和一定数量患者的系统的随访，并且也没有本研究严谨。
我们看一些特殊的(SNS)骶神经刺激治疗的从长期结果公布，altomare等[19]报道了60例患者中的52例的至少5年的前瞻性随访。
他们的结果显示74％的病人便失禁发作有 50％的改善，虽然多个交叉研究的成功定义不同，我的对比研究结果显示有89％大便失禁患者发作较基线持续减低≥50％，有36％的病人大便失禁症状是完全可控。George等[20]报道23例患者随访了的114个月(范围96月-164个月)，其中报道23个病人中的12人(48％)可以完全控制排便，
matzel等[18]于1995年在柳叶刀 杂志最先报道使用SNS 治疗大便失禁，从那时开始已经报道了长期治疗的结果。他们记录了12例患者中的9例患者持续接受SNS治疗并随访了9.8年(范围7-14年)，matzel等报道在这9个患者中观察每周大便失禁发作的中位数，相对于基线从9(范围2-58)减少到0(范围为0-29，P = 0.012)，这个报道也与我们的数据相似，我们的数据是在5年中每周大便失禁发作的平均值相对于基线从9.1减少到1.7。因此，这些有限的小样本患者量的SNS长期研究结果，与我们的研究结果也是相似的。
在5年中患者症状改善≥50％的与改善50％的或者因为缺乏疗效退出研究的患者在基线人口统计学上没有差异。然而，兴奋试验的效果需要一个有效的工具来评估患者对长期治疗的反应。应发现更多的细节关联，数据的表现，一般情况，患者能感受到的长期效果，在研究过程中的通过一系列调节测试刺激的定义(图3)。
在5年植入后所观察到的％89的成功率可能被高估了。因为一些患者在5年的研究中因为缺乏疗效而退出了，且36％患者在他们退出5年的随访之前，最后一次的随访里的症状相对于基线改善小于50％。 然而，通过敏感性分析，估算病人无论是依靠基线或是最后随访为依据而退出研究的，显示出更为保守，但仍有明显的统计学意义，在5年的植入后成功率仍在69％。
一个有意思的现象是在目前的分析里，有8例病人在第1年随访中每周大便失禁发作没有达到≥50％改善，而在第5年的随访中却达到了。进一步的研究也在寻找为什么8例病人中的5例在第1年没有成功改善而在之后却成功了。然而，它提示了我们一些患者在初期植入装置效果不佳时，通过装置持久的作用可以导致成功。
另外5例患者在第1年评价成功的在第5年却没有达到成功的标准。这些患者也令人费解。 进一步调查仍没有明确原因可以解释这部分患者，有趣的是，他们仍然继续接受这个治疗，这可能意味着他们感觉有一些疗效。同样，George等人 20 报道在23例患者中有2例患者在48至60个月时因不明原因的失去疗效，但这两人却没有将植入的设备移除。需要进一步的研究来了解这2种反应模式，以便将来完善病人的研究结果。
当考虑大便失禁时，改善病人的“生活质量(QOL)应该是主要的关注点，而不只是改善一个绝对数字。虽然一些研究人员认为生活质量是很难完全用最终的数字(比如每周大便失禁发作的次数)来衡量，如FIQOL已经成为一个研究QOL.(生活质量)的可接受的方法。
以这个研究中一年里FIQOL所有的4相指标均有改善，并且令人惊喜的是持续超过5年。许多早期的研究没有包括生活质量评分(更不用说那些特殊的大便失禁评分)，因为这方面的研究的重要性也许只是在过去十年间才开始变得明显。altomare等19所使用的SF36评分，指出5年的植入后有39.8％的改善。
这项研究发现，总体而言，整组120例患者中，47例(39.2％)患者需要的修改设备参数，更换设备或拆除植入装置。在至少5年的随访里面，120例患者中有76(63.3％)的设备正常运作，并且仍然在研究中。在5年的研究组中，有20例(26.3％)修改设备参数，更换设备或拆粗植入器，而原因不包括电池损耗等。与我们长期的骶神刺激的经报告中显示的结果基本相同， matzel等 18 研究小组报告随访了至少7年，显示12例患者中的3例(25％)因设备位置移动引起疼痛或者神经系统疾病，9例患者设备持续有效(75％)，8例患者的脉冲发生器需要更换电池，平均为7.4年。
虽然电池损耗是一个预期的事件，但仍有26.3％的调试、更换设备或者拆除设备是在意料之外的发生率，这在在未来的研究中需要进一步研究。虽然这个比率好于其他SNS的研究，新技术应该集中于减少这样事件发生的比例。
在我们的研究中，虽然有307个设备/治疗 相关不良事件AES，但只有20个被认为是严重的事件。我们发现与其他已发表的研究做对比是困难的，因为其它研究没有进行本研究的严格的不良事件的收集和统计工作。
本研究中有多个优点，包括其长期随访，患者的数量，数据的质量，并采用公认的工具，以客观研究的患者治疗前后的效果。这项研究的一个缺点是，对于控制装置来说它不是一个随机对照的研究。即使将来会增加数据的可信度，目前这个研究是FDA批准的，使用了严密的设计与严格的基线数据采集，并且经过了5年的规律随访。
此外，理想的对照组应是装置植入后无需激活，因为植入过程是2个阶段，并且永久性植入只有在第1阶段达到确切的效果是才会继续。比较困难的是患者在第二阶段设备植入后没有激活设备，所以使对照组中的患者缺乏治疗效果也是困难的。这项研究的另一个局限性是有该设备没有设备的预先设置方案。在随访期间患者能够在他们需要的时候通过便携式调节器调整刺激强度，未来的研究将需要精确地记录调节参数信息 ，以及它如何导致电池耗尽。
结论
这项前瞻性的关于SNS治疗的长期耐久性研究表明，通过5年的植入后在治疗效果和Q0L生活质量评分的改善，在这项研究中与其他SNS发表的研究相比，该设备调试率至少是相似的。虽然可以预期电池耗尽，进一步的研究有必要侧重于减少设备的调试。SNS治疗在目前大便失禁治疗方法中的地位需要进一步研究，考虑到大便失禁和生活质量评分的持续改善程度，提议用SNS作为早期大便失禁的治疗方法。

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