突破胰腺癌治疗难题:个体化mRNA疫苗提高生存率

胰腺导管腺癌（PDAC），当前中国第六大及全球第七大致命癌症，其5年存活率多年来徘徊在12%左右。预计到2025年，PDAC将造成更多全球癌症死亡。手术是目前唯一的治愈性治疗方案，但大约90%患者在7至9个月内复发，存活率仅为7%到10%。常规的化疗和放疗效果有限，PDAC对传统免疫疗法反应率低，原因之一是这类肿瘤突变产生的新抗原较少。

新抗原是肿瘤细胞突变产生的特异性蛋白质或肽段，它们在正常细胞中不存在，被免疫系统识别为外来的或异质的。新抗原的特异性和多样性对癌症免疫治疗至关重要，可用于开发个体化的癌症疫苗和免疫疗法。

最近的研究发现，PDAC含有的新抗原比预期更多，这些新抗原能激活T细胞，有助于延迟疾病复发和提高患者生存率。因此，开发有效呈递这些新抗原的治疗策略，如个体化mRNA疫苗，可能诱导特异性T细胞的产生，帮助消除微转移、延迟复发。

为了验证这一点，Rojas等人进行了一期临床试验，使用阿特珠单抗、个体化mRNA新抗原疫苗以及mFOLFIRINOX方案联合治疗手术可切除的PDAC患者。研究目标是通过增强T细胞的活性和反应能力，改善PDAC的治疗效果。

研究人员采用CloneTrack方法对16名患者治疗前后的血液样本进行T细胞受体（TCR）基因测序，追踪响应治疗而扩增的T细胞克隆。

结果显示，响应者的所有样本均鉴定出疫苗治疗导致的特定T细胞克隆扩增，占血液T细胞总数的10%；而非响应者这种扩增并不明显。这些扩增的T细胞克隆对免疫系统中的特定新抗原具有特异性，表达一些溶解标记物和细胞因子，并在功能上类似于受到保护性病毒疫苗刺激后的效应性T细胞。

这些扩增的T细胞克隆不仅在治疗后保持功能，且在术后长达2年内仍存在。此外，当接受疫苗增强剂的患者再次接种疫苗时，同一扩增的T细胞克隆也会重新扩增。

接受疫苗治疗的响应者，表现出持续较低的血清CA19-9水平（胰腺癌临床生物标志物之一），肝转移瘤的MRI图像显示肿瘤显著减小。肝脏内淋巴细胞的聚集逐渐消退。经过两轮疫苗接种，肝脏转移瘤显著缩小，表明疫苗扩增的T细胞可能对抑制肿瘤的迁移和转移具有重要作用，并在治疗恶性肿瘤的多发转移方面显示出巨大潜力。

研究中，患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）为主要关注结果指标。研究发现，在随访时间中位数为18个月时，部分患者的OS和RFS尚未达到中位值，这表明疫苗治疗可能对提高患者的生存期和减少复发有积极作用。

研究还发现，响应者和非响应者在其它临床和免疫特征方面没有明显差异，包括肿瘤克隆性、新抗原质量、肿瘤DNA的检测等，表明响应者的较好临床结果与疫苗治疗诱导的T细胞反应有关。

研究指出，响应者的T细胞反应与肿瘤克隆性和新抗原质量相关。响应者肿瘤内的癌细胞通常更加相似和一致，免疫系统可能更容易辨认和攻击这些肿瘤细胞。新抗原的结构、序列及数量等因素与诱导免疫反应的新抗原之间存在关联。

综上所述，个体化mRNA疫苗治疗展示了对特定新抗原免疫反应的显著效果，可能显著延长患者的无复发生存期，并在一些病例中带来鼓舞人心的生存结果。尽管挑战仍然存在，但这一研究为PDAC患者提供了新的希望，并为未来的癌症免疫疗法研究提供了支持。

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